Como os cavalos se tornaram alguns dos maiores atletas do reino animal?

Pesquisadores da Johns Hopkins Medicine podem ter encontrado a resposta, identificando uma mutação genética e um processo evolutivo ocorrido há milhões de anos, que parece ter otimizado a velocidade e a resistência dos cavalos. Suas descobertas sobre como os cavalos atravessam um sinal genético de "pare", usando uma estratégia anteriormente vista apenas em vírus, podem promover a compreensão científica e os tratamentos para doenças hereditárias e relacionadas à idade em humanos.

No estudo completo, conduzido em colaboração com o Laboratório Castiglione da Universidade Vanderbilt e parcialmente financiado pelos Institutos Nacionais de Saúde (NIH), os pesquisadores se concentraram na via genética NRF2/KEAP1 em cavalos, burros e zebras. O estudo foi publicado em 27 de março na revista Science .

A via NRF2/KEAP1 tem sido associada há muito tempo à prevenção de danos causados por espécies reativas de oxigênio, moléculas instáveis que ocorrem durante o exercício, se acumulam ao longo do tempo e danificam células e DNA. A via NRF2/KEAP1 também está associada ao metabolismo e existe em todos os animais vertebrados.

A proteína NRF2 previne danos causados por espécies reativas de oxigênio e aumenta a produção de energia celular. A KEAP1, a outra proteína na via, atua como um sensor para espécies reativas de oxigênio e controla a disponibilidade de NRF2 para proteção celular.

"Estudamos NRF2 e KEAP1 há muito tempo, porque essa dupla é muito relevante para doenças da retina, como degeneração macular e retinopatia diabética", diz Elia Duh , professora de oftalmologia no Wilmer Eye Institute da Johns Hopkins Medicine. "O NRF2 é importante para lidar com o estresse oxidativo, bem como para o metabolismo mitocondrial, a respiração e a produção de energia."

Usando análise genética, Duh e colegas identificaram uma mutação no gene KEAP1 em cavalos, burros e zebras. Essa mutação introduziu um códon de parada, ou uma sequência no código genético equivalente a um sinal genético de "parada". Normalmente, um códon de parada interrompe a produção de proteínas. No entanto, se um códon de parada aparece precocemente no gene, como no gene KEAP1 do cavalo, as proteínas resultantes são encurtadas e podem não funcionar. Esses códons de parada prematuros são responsáveis por cerca de 11% de todas as doenças hereditárias , incluindo fibrose cística e distrofia muscular.

Cientistas descobriram que os cavalos desenvolveram a capacidade de passar por esse códon de parada ao desenvolver um mecanismo molecular que pode recodificar o códon de parada e ultrapassá-lo, permitindo a produção de uma proteína KEAP1 funcional e completa.

A análise molecular em células equinas demonstrou que essa recodificação também resultou em uma proteína KEAP1 que detecta melhor as espécies reativas de oxigênio em comparação com outros animais, resultando em uma proteína NRF2 mais ativa. Essa via NRF2/KEAP1 aprimorada permite que as células equinas gerem altos níveis de energia necessários para suprir suas necessidades excepcionais de oxigênio durante o exercício.

Duh e sua equipe afirmam que essa adaptação ajuda a explicar o atletismo dos cavalos. A capacidade aumentada do NRF2 em cavalos lhes confere a capacidade de aumentar a produção de energia, ao mesmo tempo que os protege dos danos causados pelas espécies reativas de oxigênio geradas durante o exercício.

"Nosso trabalho não apenas confirma essa adaptação evolutiva genética, como também destaca a importância dessa via para doenças crônicas, doenças relacionadas à idade e fisiologia do exercício. Isso pode nos dar insights sobre as interações específicas NRF2/KEAP1 que podemos aproveitar terapeuticamente", diz Duh. "Além disso, a estratégia usada por cavalos para contornar um códon de parada pode orientar os esforços contínuos para tratar as muitas doenças hereditárias resultantes de códons de parada prematuros."

Outros autores que contribuíram para este estudo são Gianni Castiglione, Xin Chen, Nadir Dbouk, Anamika Bose, David Carmona-Berrio, Emiliana Chi, David Rinker e Antonis Rokas da Universidade Vanderbilt; Zhenhua Xu, Lingli Zhou, Shirley Wu, Abby Liu, Thalia Liu e Haining Lu da Faculdade de Medicina da Universidade Johns Hopkins; Ted Kalbfleisch da Universidade de Kentucky; e Kyla Ortved da Universidade da Pensilvânia.